《汤姆克兰西：全境封锁》游戏背景发生在致命疫情爆发三周后的纽约，病毒通过美国感恩节购物季“黑色星期五”的货币流通快速传播，此时疫情早已遍及每个城市；基础设施一个接著一个瘫痪、社会紧接著全面失序并进入一片混乱之中。
美国总统随即下令启动“51 号政令”（Directive 51）与“全境封锁计划”（The Division），一个可独立运作的最高机密战术特工单位；这些特工被训练在如此的紧急状况下仍可独立行动来维持社会最低限度运作，当你所熟知的一切毁灭瓦解之际、便是他们展开行动的时刻。
致力于透过最贴近真实的一切带来知名军事小说家汤姆克兰西笔下的世界观，玩家将得以探索美国纽约街道与著名地标这些大众所熟悉的场景；如今这一切却被各方势力为求生存的搜刮殆尽，从中央公园、纽约地铁到自由女神像，没有任何一处地方是安全的。玩家将得以探索持续发展的纽约线上开放世界，在这里勘查、战斗并且发展你自己所扮演的角色。